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药品生产中清洗过程的主要目的之一，是去除产品或洗涤剂残留，以防止潜在污染转移到生产的下一产品中。确保不会出现这种情况的一个必要程序，是建立经科学证明的合格标准限值。本应用文献专为使用toc建立合格标准进行逐步讲解。
合格标准的sievers*推导
合格标准的sievers推导是一个多步计算，并将碳和api贡献系数应用到最终的合格标准结果上。每一步骤的说明如下：
1
每日容许摄入量
每日容许摄入量（adi）被认为是安全水平，通常与毒性水平一起用于合格标准计算，以减少各批次之间的残留风险。根据生产的产品，通过应用安全系数，从未观察到作用剂量noel（non-observed effect level）值计算至adi 值。
2
后续产品中的最大残留限值（mcl, maximum
carryover limit）
可计算mcl以显示后续产品b中产品a浓度的绝对量。此计算中的大多数系数可在法规档案、产品标签和公司规定的验证文件（如主计划、协议、认证或步骤）中非常容易找到。以下修正的公式（原来由foreman和mullen开发）给出允许的最大残留浓度。
其中：
mcl = 最大残留限值（mg）
adi = 每日允许摄入量（mg）
b batch = 后续产品b的批量（mg）
b max dose = 产品b的最大剂量（mg）
3
单位表面积的绝对限值
计算mcl之后，下一步是确定共用生产设备的表面积上可能污染含量的残留限值。
其中：
mcl = 最大残留限值（mg）
ssa = 用于生产产品a和b的设备的共用表面积（c㎡）
有时无法确定mcl计算中的某些系数。例如，在开发阶段，确定产品a和b的剂量规定可能太早。因此建议使用体积计算以确定正常运行时设备的处理容量。
其中：
mcl = 最大残留限值（mg）
adi = 每日允许摄入量（mg）
矩形设备的容积＝长 x 宽 x 深（cm³）
圆柱形设备的容积＝圆形面积 x 深（cm³）
圆锥形设备（如v型混合器）的容积＝圆形面积 x深/3（cm³）
ssa = 用于生产产品a和b的设备的共用表面积（c㎡）
务必认识到此系数的推导，是假设所有产品残留体积均匀分布在设备的共用表面积。推导的下一步提供一种pg电子官方网站的解决方案，通过验证的toc分析方法确定所分析的擦拭或漂洗样品中的限值。
4
每个样品分析响应的绝对限值
当为通过直接（擦拭）和间接（漂洗）样品的分析响应计算清洁验证样品中的绝对限值时，有两种选择。
其中：
ssa的限值 = 根据设备的共用表面积计算的mac限值（mg/c㎡）
sa = 如果使用棉签，所擦拭的面积（c㎡）
v = 用于脱附棉签的体积，（从棉签顶部提取化合物）或漂洗的样品体积（ml）
5
api和碳贡献回收系数（专用于toc分析）
api和碳贡献回收系数可使用化合物的分子量进行计算。碳百分比（％c）从化合物的经验公式推导。
其中：
产品api% = 产品中api的浓度
mg c = 分子式中的碳的量乘以12
mw = 化合物的分子量
每个样品的限值 = 样品中的浓度（mg/l，ppm）
考虑到toc是专用于测定溶液中碳浓度的分析方法，此步骤对于确定使用toc清洁验证的合格标准至关重要。
使用toc合格标准进行产品分组
在评测多个产品以及被认为是“最恶劣组份”的潜在化合物的合格标准之后，产品分组表和toc一起使用，以确定适当的合适水平。在合格标准计算时，更改产品、批次、api和碳贡献，很容易实现。在计算出以不同的顺序分批的各产品组的结果后，应通过科学判断选择合格标准。
表1显示在批次产品b之后的产品d，导致最恶劣的情况的。因此，提倡基于最恶劣的情况，选择的合格限值。
进一步说明
科学地说，mcl定义为在最后批次产品“b”中产品“a”的总浓度。这只是假定产品“a”的所有残留将在产品“b”的指定批次均匀混合。最重要的是，产品知识、工艺、清洗剂、清洗过程和分析方法，为建立最好地显示清洗过程能力的标准，提供有力的支持，并确保后续的产品不会受到污染。使用包含碳百分比系数的sievers推导，使得mcl公式可用于计算可量化的toc限值；没有碳百分比系数时，mcl得到的是可量化的化合物浓度，而不是toc浓度。
参考资料
1. fda网址：
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=search.search_drug_name
